Les analyses de survie sont des approches statistiques qui s’intéressent aux temps d’apparition d’un événement. Elles sont très employées en médecine ou en épidémiologie, notamment pour étudier la survenue d’un décès, d’un rejet (d’une prothèse par exemple) ou encore d’une rechute (d’un cancer), etc.
Les analyses de survie ne se limitent cependant pas à la médecine. Elles sont également employées dans l’industrie, par exemple pour analyser la survenue d’une panne d’un équipement (on les appelle alors des analyses de fiabilité), ou encore en économie, sociologie et environnement.
Dans cet article, je vous propose d’aborder ces analyses de survie en étudiant les caractéristiques de ces données, leur représentation graphiques sous forme de courbe de survie de Kaplan Meier, et leur comparaison par le test du log rank.
Ces données qui s’intéressent aux temps d’apparition d’un événement sont constituées de 2 variables :
le temps de survenue de l’évènement : c’est une variable continue qui peut être exprimée en jours, en mois, en années, en heures, etc, qui exprime le temps écoulé entre le début de l’observation (le début d’un traitement, la pose d’une prothèse, ou d’une canalisation) et la survenue de l’évènement.
un indicateur de l’évènement : c’est une variable binaire qui prend la valeur 1 si l’événement est survenu et 0 sinon. Cette variable est souvent nommée “status”.
A ce stade, cela peut paraître un peu étrange d’avoir besoin d’une variable indicatrice de l’événement. Si nous en avons besoin, c’est parce que parfois ce n’est pas la date de survenue de l’événement dont on dispose, mais du temps écoulé entre le début de l’observation et les dernières nouvelles. C’est ce qu’on appelle les censures
Il y a communément deux situations de censure :
Dans cet exemple :
Ces deux types de censure sont appelés censure à droite.
Remarque : il existe des situations, ou les censures sont à gauche. Cela intervient par exemple lorsqu’on s’intéresse à des concentrations dont certaines peuvent être inférieures à un seuil de détection. Si cette problématique vous intéresse, vous trouvez des informations dans l’ouvrage de Dennis Helsel : “Statistics for Censored Environmental Data Using Minitab and R”. Il existe deux packages R qui accompagnent ce livre, les packages NADA et NADA2
Les courbes de survie de Kaplan-Meier sont des outils graphiques qui permettent de représenter des données de survie sous la forme d’une courbe en escalier.
Plus précisément, elle représente la proportion de sujets qui n’ont pas encore eu l’événement en fonction du temps.
Voici un exemple de courbe de Kaplan-Meier avec son intervalle de confiance à 95% :
Le nom “Kaplan-Meier” provient du nom de l’estimateur employé pour calculer les proportions de sujets qui n’ont pas encore connu l’événement. Du fait de la présence des censures, ce calcul n’est pas trivial (mais pas très compliqué non plus).
Ces courbes de Kaplan Meier permettent ensuite d’estimer la médiane de survie (temps pour lequel 50% des sujets de l’étude ont connu l’événement), ou encore la probabilité de survie à un temps donné.
Il est également possible de comparer les courbes de survie de deux groupes de sujets, (par exemple entre des patients traités par un traitement de référence, et un nouveau traitement), par le test du log-rank.
L’estimateur de Kaplan-Meier est un estimateur non paramétrique de la fonction de survie. Il estime la probabilité de survie à un temps donné en tenant compte des censures. Il est défini comme suit :
\[ S(t) = \prod_{t_i \leq t} \left(1 – \frac{d_i}{n_i}\right)\]
Avec \[ \text{Survie instantanée} = 1 – \frac{d_i}{n_i}\]
Ainsi, la survie cumulative à l’instant t est égale au produit des survies instantanées des temps précédents.
Prenons un exemple pour détailler ce calcul :
On peut dire que la probabilité d’être vivant au temps t est la probabilité d’être vivant au temps t-1, multipliée par la probabilité de ne pas être mort au temps t.
Les censures sont prises en compte au niveau du calcul de la probabilité de survie instantanée puisqu’elles sont retirées du numérateur (voir exemple au temps 3).
Le test du log rank est une méthode non paramétrique qui permet de comparer les courbes de survie de deux groupes de sujets.
Les hypothèses nulles et alternatives peuvent être formulées comme ceci :
H0 : il n’y a pas de différence dans les fonctions de survie entre les groupes comparés. En d’autres termes, les sujets des différents groupes ont les mêmes probabilités de survie à chaque instant t.
H1 : les fonctions de survie diffèrent entre les groupes.
Le principe du test du log rank consiste, pour chaque jour où survient au moins un décès, à calculer un nombre de décès pour chacun des 2 groupes, sous l’hypothèse nulle que les deux groupes ont la même probabilité de survie. Ces effectifs théoriques sont ensuite sommés sur l’ensemble des jours puis comparés aux effectifs observés :
Remarque : le test du Log-rank se généralise à des situations ou il y a plus de deux groupes.
Pour réaliser des courbes de survie de Kaplan_Meier et un test du log Rank avec R, il est nécessaire d’installer package survival.
Nous allons ici employer le jeu de données lung présent dans le package survival. Ce jeu de données contient des informations sur la survie de 228 patients atteints d’un cancer du poumon. Les variables d’intérêt sont :
time : Temps de survie en jours depuis le début de l’étude jusqu’à l’événement d’intérêt ou jusqu’à la censure.status : Statut de l’événement (1 = censure, 2 = décès)sex : Sexe: 1 = homme, 2 = femmeNous allons comparer la survie des hommes et des femmes.
library(survival)
library(tidyverse)
# Affichage des données
head(lung)
inst time status age sex ph.ecog ph.karno pat.karno meal.cal wt.loss
1 3 306 2 74 Male 1 90 100 1175 NA
2 3 455 2 68 Male 0 90 90 1225 15
3 3 1010 1 56 Male 0 90 90 NA 15
4 5 210 2 57 Male 1 90 60 1150 11
5 1 883 2 60 Male 0 100 90 NA 0
6 12 1022 1 74 Male 1 50 80 513 0
#Préparation des données
lung$sex <- factor(lung$sex, levels = c(1, 2), labels = c("Male", "Female")) La première étape consiste à créer un objet de survie avec la fonction Surv().
Pour être comprise par la fonction Surv(), la variable indicatrice de l’événement (ici status) doit être codée :
# Création de l'objet de survie
surv_object <- Surv(time = lung$time, event = lung$status)
surv_object
[1] 306 455 1010+ 210 883 1022+ 310 361 218 166 170 654
[13] 728 71 567 144 613 707 61 88 301 81 624 371
[25] 394 520 574 118 390 12 473 26 533 107 53 122
[37] 814 965+ 93 731 460 153 433 145 583 95 303 519
[49] 643 765 735 189 53 246 689 65 5 132 687 345
[61] 444 223 175 60 163 65 208 821+ 428 230 840+ 305
[73] 11 132 226 426 705 363 11 176 791 95 196+ 167
[85] 806+ 284 641 147 740+ 163 655 239 88 245 588+ 30
[97] 179 310 477 166 559+ 450 364 107 177 156 529+ 11
[109] 429 351 15 181 283 201 524 13 212 524 288 363
[121] 442 199 550 54 558 207 92 60 551+ 543+ 293 202
[133] 353 511+ 267 511+ 371 387 457 337 201 404+ 222 62
[145] 458+ 356+ 353 163 31 340 229 444+ 315+ 182 156 329
[157] 364+ 291 179 376+ 384+ 268 292+ 142 413+ 266+ 194 320
[169] 181 285 301+ 348 197 382+ 303+ 296+ 180 186 145 269+
[181] 300+ 284+ 350 272+ 292+ 332+ 285 259+ 110 286 270 81
[193] 131 225+ 269 225+ 243+ 279+ 276+ 135 79 59 240+ 202+
[205] 235+ 105 224+ 239 237+ 173+ 252+ 221+ 185+ 92+ 13 222+
[217] 192+ 183 211+ 175+ 197+ 203+ 116 188+ 191+ 105+ 174+ 177+ summary(surv_object)
time status
Min. : 5.0 Min. :0.0000
1st Qu.: 166.8 1st Qu.:0.0000
Median : 255.5 Median :1.0000
Mean : 305.2 Mean :0.7237
3rd Qu.: 396.5 3rd Qu.:1.0000
Max. :1022.0 Max. :1.0000 Remarque : Les symboles + dans l’objet de survie correspondent aux censures.
La seconde étape consiste à passer l’objet créé à la fonction survfit() qui va permettre de calculer les probabilités de survie en fonction du temps.
# Ajustement du modèle de Kaplan-Meier
fit <- survfit(surv_object ~ sex, data = lung) Nous pouvons accéder aux détails des calculs en employant la fonction summary()
summary(fit)
Call: survfit(formula = surv_object ~ sex, data = lung)
sex=Male
time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
11 138 3 0.9783 0.0124 0.9542 1.000
12 135 1 0.9710 0.0143 0.9434 0.999
13 134 2 0.9565 0.0174 0.9231 0.991
15 132 1 0.9493 0.0187 0.9134 0.987
26 131 1 0.9420 0.0199 0.9038 0.982
30 130 1 0.9348 0.0210 0.8945 0.977
31 129 1 0.9275 0.0221 0.8853 0.972
53 128 2 0.9130 0.0240 0.8672 0.961
54 126 1 0.9058 0.0249 0.8583 0.956
59 125 1 0.8986 0.0257 0.8496 0.950
60 124 1 0.8913 0.0265 0.8409 0.945
65 123 2 0.8768 0.0280 0.8237 0.933
71 121 1 0.8696 0.0287 0.8152 0.928
81 120 1 0.8623 0.0293 0.8067 0.922
88 119 2 0.8478 0.0306 0.7900 0.910
92 117 1 0.8406 0.0312 0.7817 0.904
93 116 1 0.8333 0.0317 0.7734 0.898
95 115 1 0.8261 0.0323 0.7652 0.892
105 114 1 0.8188 0.0328 0.7570 0.886
107 113 1 0.8116 0.0333 0.7489 0.880
110 112 1 0.8043 0.0338 0.7408 0.873
116 111 1 0.7971 0.0342 0.7328 0.867
118 110 1 0.7899 0.0347 0.7247 0.861
131 109 1 0.7826 0.0351 0.7167 0.855
132 108 2 0.7681 0.0359 0.7008 0.842
135 106 1 0.7609 0.0363 0.6929 0.835
142 105 1 0.7536 0.0367 0.6851 0.829
144 104 1 0.7464 0.0370 0.6772 0.823
147 103 1 0.7391 0.0374 0.6694 0.816
156 102 2 0.7246 0.0380 0.6538 0.803
163 100 3 0.7029 0.0389 0.6306 0.783
166 97 1 0.6957 0.0392 0.6230 0.777
170 96 1 0.6884 0.0394 0.6153 0.770
175 94 1 0.6811 0.0397 0.6076 0.763
176 93 1 0.6738 0.0399 0.5999 0.757
177 92 1 0.6664 0.0402 0.5922 0.750
179 91 2 0.6518 0.0406 0.5769 0.736
180 89 1 0.6445 0.0408 0.5693 0.730
181 88 2 0.6298 0.0412 0.5541 0.716
183 86 1 0.6225 0.0413 0.5466 0.709
189 83 1 0.6150 0.0415 0.5388 0.702
197 80 1 0.6073 0.0417 0.5309 0.695
202 78 1 0.5995 0.0419 0.5228 0.687
207 77 1 0.5917 0.0420 0.5148 0.680
210 76 1 0.5839 0.0422 0.5068 0.673
212 75 1 0.5762 0.0424 0.4988 0.665
218 74 1 0.5684 0.0425 0.4909 0.658
222 72 1 0.5605 0.0426 0.4829 0.651
223 70 1 0.5525 0.0428 0.4747 0.643
229 67 1 0.5442 0.0429 0.4663 0.635
230 66 1 0.5360 0.0431 0.4579 0.627
239 64 1 0.5276 0.0432 0.4494 0.619
246 63 1 0.5192 0.0433 0.4409 0.611
267 61 1 0.5107 0.0434 0.4323 0.603
269 60 1 0.5022 0.0435 0.4238 0.595
270 59 1 0.4937 0.0436 0.4152 0.587
283 57 1 0.4850 0.0437 0.4065 0.579
284 56 1 0.4764 0.0438 0.3979 0.570
285 54 1 0.4676 0.0438 0.3891 0.562
286 53 1 0.4587 0.0439 0.3803 0.553
288 52 1 0.4499 0.0439 0.3716 0.545
291 51 1 0.4411 0.0439 0.3629 0.536
301 48 1 0.4319 0.0440 0.3538 0.527
303 46 1 0.4225 0.0440 0.3445 0.518
306 44 1 0.4129 0.0440 0.3350 0.509
310 43 1 0.4033 0.0441 0.3256 0.500
320 42 1 0.3937 0.0440 0.3162 0.490
329 41 1 0.3841 0.0440 0.3069 0.481
337 40 1 0.3745 0.0439 0.2976 0.471
353 39 2 0.3553 0.0437 0.2791 0.452
363 37 1 0.3457 0.0436 0.2700 0.443
364 36 1 0.3361 0.0434 0.2609 0.433
371 35 1 0.3265 0.0432 0.2519 0.423
387 34 1 0.3169 0.0430 0.2429 0.413
390 33 1 0.3073 0.0428 0.2339 0.404
394 32 1 0.2977 0.0425 0.2250 0.394
428 29 1 0.2874 0.0423 0.2155 0.383
429 28 1 0.2771 0.0420 0.2060 0.373
442 27 1 0.2669 0.0417 0.1965 0.362
455 25 1 0.2562 0.0413 0.1868 0.351
457 24 1 0.2455 0.0410 0.1770 0.341
460 22 1 0.2344 0.0406 0.1669 0.329
477 21 1 0.2232 0.0402 0.1569 0.318
519 20 1 0.2121 0.0397 0.1469 0.306
524 19 1 0.2009 0.0391 0.1371 0.294
533 18 1 0.1897 0.0385 0.1275 0.282
558 17 1 0.1786 0.0378 0.1179 0.270
567 16 1 0.1674 0.0371 0.1085 0.258
574 15 1 0.1562 0.0362 0.0992 0.246
583 14 1 0.1451 0.0353 0.0900 0.234
613 13 1 0.1339 0.0343 0.0810 0.221
624 12 1 0.1228 0.0332 0.0722 0.209
643 11 1 0.1116 0.0320 0.0636 0.196
655 10 1 0.1004 0.0307 0.0552 0.183
689 9 1 0.0893 0.0293 0.0470 0.170
707 8 1 0.0781 0.0276 0.0390 0.156
791 7 1 0.0670 0.0259 0.0314 0.143
814 5 1 0.0536 0.0239 0.0223 0.128
883 3 1 0.0357 0.0216 0.0109 0.117
sex=Female
time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
5 90 1 0.9889 0.0110 0.9675 1.000
60 89 1 0.9778 0.0155 0.9478 1.000
61 88 1 0.9667 0.0189 0.9303 1.000
62 87 1 0.9556 0.0217 0.9139 0.999
79 86 1 0.9444 0.0241 0.8983 0.993
81 85 1 0.9333 0.0263 0.8832 0.986
95 83 1 0.9221 0.0283 0.8683 0.979
107 81 1 0.9107 0.0301 0.8535 0.972
122 80 1 0.8993 0.0318 0.8390 0.964
145 79 2 0.8766 0.0349 0.8108 0.948
153 77 1 0.8652 0.0362 0.7970 0.939
166 76 1 0.8538 0.0375 0.7834 0.931
167 75 1 0.8424 0.0387 0.7699 0.922
182 71 1 0.8305 0.0399 0.7559 0.913
186 70 1 0.8187 0.0411 0.7420 0.903
194 68 1 0.8066 0.0422 0.7280 0.894
199 67 1 0.7946 0.0432 0.7142 0.884
201 66 2 0.7705 0.0452 0.6869 0.864
208 62 1 0.7581 0.0461 0.6729 0.854
226 59 1 0.7452 0.0471 0.6584 0.843
239 57 1 0.7322 0.0480 0.6438 0.833
245 54 1 0.7186 0.0490 0.6287 0.821
268 51 1 0.7045 0.0501 0.6129 0.810
285 47 1 0.6895 0.0512 0.5962 0.798
293 45 1 0.6742 0.0523 0.5791 0.785
305 43 1 0.6585 0.0534 0.5618 0.772
310 42 1 0.6428 0.0544 0.5447 0.759
340 39 1 0.6264 0.0554 0.5267 0.745
345 38 1 0.6099 0.0563 0.5089 0.731
348 37 1 0.5934 0.0572 0.4913 0.717
350 36 1 0.5769 0.0579 0.4739 0.702
351 35 1 0.5604 0.0586 0.4566 0.688
361 33 1 0.5434 0.0592 0.4390 0.673
363 32 1 0.5265 0.0597 0.4215 0.658
371 30 1 0.5089 0.0603 0.4035 0.642
426 26 1 0.4893 0.0610 0.3832 0.625
433 25 1 0.4698 0.0617 0.3632 0.608
444 24 1 0.4502 0.0621 0.3435 0.590
450 23 1 0.4306 0.0624 0.3241 0.572
473 22 1 0.4110 0.0626 0.3050 0.554
520 19 1 0.3894 0.0629 0.2837 0.534
524 18 1 0.3678 0.0630 0.2628 0.515
550 15 1 0.3433 0.0634 0.2390 0.493
641 11 1 0.3121 0.0649 0.2076 0.469
654 10 1 0.2808 0.0655 0.1778 0.443
687 9 1 0.2496 0.0652 0.1496 0.417
705 8 1 0.2184 0.0641 0.1229 0.388
728 7 1 0.1872 0.0621 0.0978 0.359
731 6 1 0.1560 0.0590 0.0743 0.328
735 5 1 0.1248 0.0549 0.0527 0.295
765 3 1 0.0832 0.0499 0.0257 0.270 Nous pouvons ensuite tracer les courbes de survie avec la fonction ggsurvplot() du package survminer.
library(survminer)
ggsurvplot(
fit,
data = lung,
conf.int = TRUE,
pval = TRUE,
risk.table = TRUE,
ggtheme = theme_minimal(),
) 
La pvalue affichée est celle du test du log-rank. Pour la retirer, il suffit de passer l’argument pval = FALSE à la fonction ggsurvplot(). Il en est de même pour le tableau de risque (risk.table = FALSE).
Remarque : Les petits traits verticaux correspondent aux censures.
Les médianes peuvent être affichées dans une table avec la fonction surv_median() du package survminer.
surv_median(fit)
strata median lower upper
1 sex=Male 270 212 310
2 sex=Female 426 348 550 Elles sont également stockées dans l’objet fit :
fit
Call: survfit(formula = surv_object ~ sex, data = lung)
n events median 0.95LCL 0.95UCL
sex=Male 138 112 270 212 310
sex=Female 90 53 426 348 550
Ici, j’estime les probabilités de survie des hommes et des femmes, à 300 jours :
summary(fit, times = 300)
Call: survfit(formula = surv_object ~ sex, data = lung)
sex=Male
time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI
300.0000 49.0000 74.0000 0.4411 0.0439 0.3629
upper 95% CI
0.5362
sex=Female
time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI
300.0000 43.0000 27.0000 0.6742 0.0523 0.5791
upper 95% CI
0.7849
Le test du log-rank peut être réalisé avec la fonction survdiff() du package survival:
survdiff(surv_object ~ sex, data = lung)
Call:
survdiff(formula = surv_object ~ sex, data = lung)
N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
sex=Male 138 112 91.6 4.55 10.3
sex=Female 90 53 73.4 5.68 10.3
Chisq= 10.3 on 1 degrees of freedom, p= 0.001
Ici, la p-value est <0.05, ce qui signifie que les courbes de survie des hommes et des femmes sont significativement différentes : les femmes sont associées à des probabilités de survie supérieures à celles des hommes.
Le test du log rank est une approche univariée. Pour prendre en compte plusieurs co-variables, il est possible d’employer un modèle de régression, similaire aux modèles de régressions linéaires multivariées, ou de régressions logistiques multivariées, mais spécifique aux données de survenu des événements, il s’agit du modèle semi paramétrique de Cox.
J’espère que cet article vous permettra de découvrir et de vous initier aux analyses des données de survie par l’approche de Kaplan Meier et du test du log rank.
Bien que ces analyses statistiques soient moins connues que les comparaisons de moyennes ou de pourcentages, il me semble intéressant de les connaitre et de pouvoir les réaliser.
Je vous invite à laisser un commentaire pour partager vos interrogations ou apporter des précisions. Vos retours sont essentiels pour enrichir cette discussion et aider l’ensemble de la communauté des lecteurs à progresser ensemble !
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2 Responses
Merci pour ce cours. C’est la première fois que j’entends parler de l’analyse de survie. C’est vraiment intéressant comme sujet. Je suis entrain de mettre en place un centre de recherche dans mon institution (Université Jean LOROUGNON GUEDE (UJLoG). Ce centre est intitulé : Innovation Technologique dont l’un des thématiques est Sciences des Données. Je vous contacterai le moment venu pour voir dans quel cadre le centre pourra collaborer avec vous. Merci encore pour tout.
Bravo pour cet article propice à l’initiation dans ce domaine